▎Armstrong
2015年以來，國內(nèi)大分子新藥申報(bào)開始呈現(xiàn)井噴趨勢，2020年申報(bào)數(shù)量已經(jīng)逼近三位數(shù)，2021年剛剛過半，申報(bào)數(shù)量已經(jīng)接近100款。熱門靶點(diǎn)過度競爭正在PD-1之后其他靶點(diǎn)重現(xiàn)，HER2、IL-4R、IL-17、Claudin 18.2、CD47、多個(gè)checkpoint等都已經(jīng)呈現(xiàn)類似趨勢。后續(xù)靶點(diǎn)中，細(xì)胞因子（IL-2、IL-15等）、腺苷通路（CD73/CD39/A2AR）、TSLP、Trop2、CD38等也正在吸引越來越多的藥企布局。
國內(nèi)PD-1/PD-L1抗體的申報(bào)數(shù)量已經(jīng)達(dá)到87款，其中PD-1單抗29個(gè)，PD-L1單抗19個(gè)，PD-1雙抗或PD-L1雙抗37個(gè)，四抗2個(gè)。國內(nèi)方面，4款PD-1抗體已經(jīng)上市，分別為君實(shí)生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥和百濟(jì)神州。另有5款PD-1抗體（康方生物、譽(yù)衡藥業(yè)、嘉和生物、復(fù)宏漢霖、樂普生物）申報(bào)上市，2款PD-L1抗體申報(bào)上市。FDA方面，君實(shí)生物、信達(dá)生物、康方生物已經(jīng)申報(bào)上市，百濟(jì)神州年內(nèi)遞交上市申請。
目前，PD-1/PD-L1單抗的申報(bào)已經(jīng)很少，新一代的競爭集中在雙抗。國內(nèi)目前申報(bào)臨床的69款雙抗中，37款即超過一半為PD-1雙抗或PD-L1雙抗。這些PD-1雙抗或PD-L1雙抗中，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗AK104在多個(gè)適應(yīng)癥早期臨床取得優(yōu)異數(shù)據(jù)，一些適應(yīng)癥療效數(shù)據(jù)優(yōu)于PD-1+CTLA-4聯(lián)合治療的歷史數(shù)據(jù)，而安全性更具有顯著優(yōu)勢。AK104不僅在國內(nèi)居于領(lǐng)先地位，在國際上也是進(jìn)展最快的免疫雙抗之一，未來將不斷創(chuàng)造新的紀(jì)錄。
除PD-1/CTLA-4或PD-L1/CTAL-4外，PD-(L)1/CD47、PD-(L)1/VEGF、PD-(L)1/TGFβ、PD-(L)/4-1BB、PD-(L)1/LAG-3雙抗等也是PD-(L)1雙抗的靶點(diǎn)組合。
需要注意的是，有些機(jī)制的雙抗不一定是最好的組合，需要具體情況具體分析，如羅氏PD-L1+VEGF聯(lián)合治療在肝癌取得成功，但其實(shí)PD-1抗體+小分子血管抑制劑如侖伐替尼等取得了更好的數(shù)據(jù)。2021年6月28日，信達(dá)生物宣布NMPA批準(zhǔn)PD-1抗體信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似藥一線治療晚期肝細(xì)胞癌。相比于索拉非尼，該聯(lián)合治療將ORR從8%提高到21%，mPFS從2.8個(gè)月延長到4.6個(gè)月。此外，多家國內(nèi)多家藥以PD-1與侖伐替尼聯(lián)合，康方生物則以PD-1/CTLA-4雙抗與侖伐替尼聯(lián)合，隨訪2.7個(gè)月即取得優(yōu)異療效數(shù)據(jù)，媲美乃至超過其他PD-1聯(lián)合VEGF抗體或侖伐替尼隨訪10個(gè)月的療效數(shù)據(jù)。
其他免疫檢驗(yàn)點(diǎn)：TIGIT、LAG-3等今年ASCO會(huì)議，一個(gè)重要看點(diǎn)就是LAG-3聯(lián)合Opdivo黑色素瘤三期臨床，意味著又一個(gè)新的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)獲得成功。國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)多款LAG-3融合蛋白、單抗和雙抗。
今年ASCO前后，TIGIT靶點(diǎn)成為跨國藥企布局的重要靶點(diǎn)。百時(shí)美施貴寶15.6億美元引進(jìn)Agenus的TIGIT雙抗，葛蘭素史克20.7億美元引進(jìn)iTeos的TIGIT單抗。國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)6款TIGIT單抗和1款PD-1/TIGIT雙抗。復(fù)宏漢霖與北生所隋建華課題組均研發(fā)了基于DLE增強(qiáng)Fc effector效應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤活性的TIGIT抗體。PD-L1/4-1BB為熱門的雙抗靶點(diǎn)組合，國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)7款4-1BB單抗、4款PD-L1/4-1BB雙抗（科望生物、齊魯制藥、基石藥業(yè)、普米斯生物）、1款PD-1/4-1BB雙抗（信達(dá)生物），百利藥業(yè)的3款四抗則為PD-L1/4-1BB/CD3/TAA。此外，維立志博、德琪醫(yī)藥的PD-L1/4-1BB雙抗也將很快進(jìn)入臨床階段。禮進(jìn)生物則通過Fc突變，增強(qiáng)FcγRIIb親和力，通過Cross-linking以增強(qiáng)抗腫瘤活性。Yervoy雖然早早獲批，但是安全性是一個(gè)巨大問題。國內(nèi)藥企很多在開發(fā)新一代的CTLA-4單抗或雙抗，如康方生物CTLA-4抗體成為默沙東免疫聯(lián)合治療的重要角色，昂科免疫研發(fā)pH依賴性的CTLA-4抗體，可能更有效更安全。
OX40抗體和CD40抗體，目前申報(bào)臨床還不太多，分別為6家和4家，信達(dá)生物等在研發(fā)PD-L1/OX40雙抗，百奧賽圖在研發(fā)PD-1/CD40雙抗等。
國內(nèi)CD47靶點(diǎn)競爭極為激烈，申報(bào)臨床接近20款，包括SIRPα融合蛋白、單抗、雙抗等。
SIRPα融合蛋白、CD47抗體、SIRPα抗體都有藥企布局。盡管FortySeven之后，很多藥企宣稱篩到了沒有血液毒性的CD47單抗，Trillium也稱SIRPα融合蛋白沒有血液毒性。但目前來看，Magrolimab之后，SIRPα融合蛋白或新一代CD47抗體確實(shí)血液毒性顯著更弱，但仍然有一定的血液毒性。以Trillium為例，同時(shí)開發(fā)IgG1和IgG4亞型的SIRPα融合蛋白，并將IgG1亞型作為重點(diǎn)。從今年ASCO前后，Trillium的重心已經(jīng)裝箱IgG4，很大的一個(gè)原因就是TTI-621因?yàn)槎拘詥栴}（如血小板毒性）只能爬坡到2mg/kg劑量，而TTI-622已經(jīng)爬坡到18mg/kg，在不同治療窗口下，TTI-622取得更好療效，且安全性仍好于TTI-622。目前天境生物、康方生物的CD47抗體已經(jīng)爬坡到30mg/kg甚至更高，未來IgG4亞型的SIRPα融合蛋白或CD47抗體，將成為該通路的主要力量，后續(xù)則重點(diǎn)關(guān)注雙抗和聯(lián)合治療。
CD39-CD73-腺苷通路是免疫抑制環(huán)境的重要參與者之一：ATP在CD39作用下轉(zhuǎn)化為AMP，AMP在CD73作用下轉(zhuǎn)化為腺苷，腺苷與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)4款CD73抗體，岸邁生物等布局CD39抗體，另有多家藥企開發(fā)A2AR抑制劑。
細(xì)胞因子：IL-2、IL-15、IL-21等恒瑞醫(yī)藥申報(bào)了首個(gè)IL-2，目前也是唯一處于臨床階段的國產(chǎn)IL-2。信達(dá)生物自主研發(fā)了IL-2，君實(shí)生物引進(jìn)了Anwita和志道生物的IL-2，先聲藥業(yè)引進(jìn)了CD80/IL-2融合蛋白。恒瑞醫(yī)藥和博際生物申報(bào)了IL-15，先聲藥業(yè)研發(fā)了PD-L1抗體/IL-15融合蛋白，諾誠健華等也在布局（下圖）。君實(shí)生物申報(bào)了國內(nèi)首個(gè)IL-21融合蛋白。
天境生物為IL-7的領(lǐng)先者（從Genexine引進(jìn)），并開發(fā)基于IL-7的多個(gè)抗體融合蛋白。
丁孚靶點(diǎn)研發(fā)了EGFR抗體/IL-10融合蛋白，已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。2019年6月，該融合蛋白的作用機(jī)制研究發(fā)表在Cancel Cell期刊上，通訊作者為徐霆博士、傅陽心教授以及西南醫(yī)學(xué)中心的喬健博士。2020年4月，傅陽心教授也發(fā)表了一篇EGFR抗體/IL-21融合蛋白的研究文章。胃癌為亞洲國家高發(fā)癌種，國內(nèi)Claudin 18.2的競爭異常激烈，目前剛開布局者已經(jīng)超過30家。藥物形式方面，單抗、多抗、ADC和CAR-T同臺(tái)競爭。
科濟(jì)藥業(yè)Claudin 18.2 CAR-T初步臨床數(shù)據(jù)如下，ORR為50%，中位DoR為4.6個(gè)月。
康諾亞/樂普生物的CMG901為全球首個(gè)Claudin 18.2 ADC新藥，臨床前研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性顯著優(yōu)于Claudin 18.2單抗。國內(nèi)ADC很長時(shí)間內(nèi)對標(biāo)T-DM1，造成單一靶點(diǎn)過度競爭。隨著新一輪ADC熱潮了來臨，Trop2等成為新的熱門靶點(diǎn)，目前國內(nèi)已經(jīng)有6款Trop2 ADC申報(bào)，其中百奧泰已經(jīng)終止，剩余5家。HER2則進(jìn)入新一代的競爭，至少對標(biāo)T-DM1，同時(shí)要面臨DS-8201的競爭。新碼生物的ARX788、科倫藥業(yè)的A166都表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效數(shù)據(jù)，ARX788在安全性上優(yōu)勢則更為明顯。多發(fā)性骨髓瘤大分子新藥的競爭聚焦在CD38-BCMA-GPRC5D，國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)3款CD38單抗，1款CD38/CD3雙抗和3款BCMA/CD3雙抗。強(qiáng)生GPRC5D/CD3已經(jīng)取得很好的臨床數(shù)據(jù)，優(yōu)瑞科與MSKCC聯(lián)合研發(fā)的GPRC5D CAR-T也剛剛與賽諾菲達(dá)成重磅交易。
Th2通路在濕疹和哮喘的研究已經(jīng)非常清楚，2020年Dupixent銷售額已經(jīng)達(dá)到40億美元。國內(nèi)已經(jīng)申報(bào)7款I(lǐng)L-4R抗體、2款I(lǐng)L-5抗體和2款TSLP抗體。
康諾亞在IL-4R抗體和TSLP抗體都處于第一名的位置，是國內(nèi)Th2通路當(dāng)之無愧的領(lǐng)導(dǎo)者。IL-4R抗體CM310起效比dupixent更快，給藥后7天TRAC即顯著下降， 而Dupilumab給藥后15天才有顯著下降。治療特應(yīng)性皮炎的1b/2a期臨床中，CM310給藥后6周的療效數(shù)據(jù)即超過Dupilumab治療16周的數(shù)據(jù)。CM310有望成為同類最佳的IL-4R抗體。安進(jìn)/阿斯利康的TSLP抗體已經(jīng)申報(bào)上市，康諾亞國內(nèi)申報(bào)了首個(gè)TSLP抗體CM326。CM326的體外生物學(xué)活性比Tezepelumab強(qiáng)5倍左右。Th17通路在銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)制性脊柱炎等取得成功，歐美已經(jīng)上市多款I(lǐng)L-17抗體和IL-23抗體。2020年，Th17通路抗體藥物市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到150億美元。
從歐美大量頭對頭臨床試驗(yàn)可以看出，IL-23抗體和IL-17A/F普遍表現(xiàn)出比IL-17抗體更好的療效。國內(nèi)IL-17靶點(diǎn)中，僅鑫康合/麗珠單抗開發(fā)的是IL-17A/F抗體，其他均為IL-17A抗體。
國內(nèi)研發(fā)抗病毒抗體的相對較少，目前僅泰諾麥博、邁威生物、華北制藥和智翔醫(yī)藥等申報(bào)了抗病毒抗體。泰諾麥博的主要技術(shù)平臺(tái)為人單B細(xì)胞測序。由于自身免疫耐受的限制，天然全人源抗體更易于獲得針對外源抗原的克隆，抗病毒抗體即一個(gè)理想領(lǐng)域。新冠疫情中，Vir Bio、再生元、中微所/君實(shí)生物、清華大學(xué)/騰盛博藥、丹序生物/百濟(jì)神州的中和抗體都來自于康復(fù)患者的天然全人源抗體。邁威生物則與同濟(jì)大學(xué)安毛毛團(tuán)隊(duì)合作，開發(fā)多個(gè)抗病毒或抗細(xì)菌抗體新藥。TFPI通過抑制FVIIa-TF-FXa復(fù)合物削弱外源性凝血途徑，康寧杰瑞KN057為國內(nèi)首個(gè)TFPI抗體。FXI抗體則用于抗凝，科倫藥業(yè)申報(bào)了國內(nèi)首個(gè)FXI抗體SKB336。仁會(huì)生物、博槿生物等也在布局。不過根據(jù)拜耳Osocimab的數(shù)據(jù)，抗凝效果優(yōu)于依諾肝素，但與阿哌沙班相比，未達(dá)到非劣效終點(diǎn)。2020年12月，阿斯利康以390億美元收購Alexion，補(bǔ)體藥物一時(shí)備受關(guān)注。前不久，Apellis的C3靶向環(huán)肽獲得FDA批準(zhǔn)，療效顯著優(yōu)于Alexion的C5抗體Soliris。國內(nèi)方面，天境生物申報(bào)了C5aR抗體，康景生物申報(bào)了CRIg-CFH融合蛋白，信達(dá)生物申報(bào)了VEGFR/CR1融合蛋白。此外，科越醫(yī)藥（C5抗體/CFH融合蛋白）、天辰生物、康諾亞（MASP-2抗體）、康普美特等也在布局補(bǔ)體藥物。系統(tǒng)性紅斑狼瘡：BLyS、IFNAR1葛蘭素史克BLyS抗體貝利木單抗為FDA五十多年批準(zhǔn)的第一款狼瘡新藥。榮昌生物的泰它西普為TACI-Fc融合蛋白，已經(jīng)獲批上市。安進(jìn)/百濟(jì)神州申報(bào)了BLyS/ICOS雙功能蛋白AMG 570。非主流靶點(diǎn)或治療領(lǐng)域：Aβ等隨著過度競爭日趨激烈，越來越多的藥企嘗試布局更為偏僻的賽道或靶點(diǎn)。如恒瑞醫(yī)藥申報(bào)了首個(gè)Aβ抗體，用于治療阿爾茨海默癥?？氯A珠博士創(chuàng)立安濟(jì)盛，聚焦骨科新藥的研發(fā)，已經(jīng)申報(bào)DKK1。安源醫(yī)藥申報(bào)了首個(gè)FGF21-Fc融合蛋白，東陽光申報(bào)了首個(gè)GLP-1/FGF21雙功能融合蛋白。多禧生物申報(bào)了首個(gè)國產(chǎn)MUC1 ADC新藥，思路迪申報(bào)了首個(gè)AXL-GAS6通路的GAS融合蛋白。鴻運(yùn)華寧聚焦GPCR抗體研發(fā)，申報(bào)了GLP-1R抗體/GLP-1融合蛋白。相比于大分子，小分子領(lǐng)域的過度競爭不遑多讓。以KRAS G12C為例，短短兩年時(shí)間里，公開布局的藥企已經(jīng)接近30家。
總結(jié)
國內(nèi)的新藥研發(fā)格局，許多熱門靶點(diǎn)的競爭依然非常激烈，并不斷在新獲驗(yàn)證的潛在明顯靶點(diǎn)重復(fù)相同的故事。與此同時(shí)，也要注意藥企普遍以差異化設(shè)計(jì)為底線，以尋求潛在的臨床優(yōu)勢?？贵w工程（如禮進(jìn)xLinkAb技術(shù)改進(jìn)crosslinking、百濟(jì)神州去除PD-1抗體的ADCP效應(yīng)）、新藥物形式（如Claudin 18.2靶點(diǎn)，雙抗、ADC、CAR-T均有藥企布局）、雙抗靶點(diǎn)理性組合與設(shè)計(jì)（如康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗）、聯(lián)合治療探索等。與此同時(shí)，也有越來越多的企業(yè)積極布局原創(chuàng)創(chuàng)新，如Immune-Onc的髓系細(xì)胞檢驗(yàn)點(diǎn)、石藥集團(tuán)的Cx43抗體等等，多采取與頂尖華人科學(xué)家合作，基于其基礎(chǔ)研究進(jìn)行轉(zhuǎn)化。無論是基于新技術(shù)尋求BIC，還是基于創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究尋求FIC，最終落點(diǎn)都在于臨床價(jià)值和患者需求。可預(yù)見的時(shí)間里，me-better或BIC仍然是中國生物醫(yī)藥的主要?jiǎng)?chuàng)新力量，F(xiàn)IC也將在踏實(shí)的積累之下慢慢成長。
