高端復(fù)雜制劑系列三：國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)都避不開醫(yī)保與集采，然而回顧這些年來(lái)的政策趨勢(shì)與藥品銷售狀況，最終的企業(yè)受益方，是那些開發(fā)出真正有臨床價(jià)值，且門檻高、競(jìng)品少的藥企，與競(jìng)爭(zhēng)白熱化的創(chuàng)新藥相比，沉淀多年的高端復(fù)雜制劑正迎來(lái)了歷史性機(jī)遇。
1. 醫(yī)保談判與帶量集采政策的趨勢(shì)
2. 創(chuàng)新型藥物的生存狀況
3. 改良型藥物與仿制型藥物的生存狀況
4. 政策下企業(yè)發(fā)展的機(jī)會(huì)
因國(guó)內(nèi)人口結(jié)構(gòu)等因素，國(guó)家醫(yī)保的壓力在持續(xù)增加。根據(jù)醫(yī)保局發(fā)布的2021年統(tǒng)計(jì)公報(bào)，醫(yī)保基金收入端的增長(zhǎng)在9%左右，但是支出端的增速達(dá)到了15%。所以醫(yī)保需要結(jié)構(gòu)性調(diào)整，達(dá)到控費(fèi)是其中一個(gè)目的，另一個(gè)是引導(dǎo)整個(gè)醫(yī)療行業(yè)的改革與發(fā)展。自2018年5月國(guó)家醫(yī)保局成立以來(lái)，醫(yī)保局承擔(dān)起醫(yī)療需求方和支付方的統(tǒng)籌管理，利用醫(yī)保杠桿推進(jìn)“三醫(yī)聯(lián)動(dòng)”在全國(guó)范圍的有機(jī)整合。其中，醫(yī)保局的兩項(xiàng)工作重點(diǎn)（1）全力推進(jìn)抗癌藥降稅降價(jià)；（2）加強(qiáng)醫(yī)保基金監(jiān)管，降低醫(yī)藥招采環(huán)節(jié)中的水分，已經(jīng)給醫(yī)藥行業(yè)帶來(lái)了巨大的震動(dòng)，也還將深刻且持續(xù)地塑造我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的格局。
隨著政策的實(shí)施和不斷完善，目前醫(yī)保談判的工作穩(wěn)定在每年一次，主要是加快推進(jìn)近5年內(nèi)獲批上市新藥的談判進(jìn)入醫(yī)保協(xié)議目錄。而藥品帶量采購(gòu)的工作穩(wěn)定在每年兩輪，主要針對(duì)已通過(guò)質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的仿制藥。
參考?xì)v次的醫(yī)保談判結(jié)果，我們看到，2018年有17個(gè)新藥談判進(jìn)入目錄，平均降價(jià)57%，主要還是以跨國(guó)藥企的藥品為主，國(guó)內(nèi)只有恒瑞醫(yī)藥和正大天晴有藥品進(jìn)入。從2019年起，國(guó)產(chǎn)新藥上市出現(xiàn)井噴，醫(yī)保談判數(shù)量也隨之大幅提升，當(dāng)年談成了70個(gè)新藥，平均降價(jià)61%，2020年談成了96個(gè)新藥，平均降價(jià)51%，而2021年談成的67個(gè)新藥，僅占去年通過(guò)形式審查的252個(gè)品種的27%，但降幅創(chuàng)下了歷次之最，達(dá)到62%，可見醫(yī)保談判的準(zhǔn)入在逐漸收緊。
參考?xì)v次的集采結(jié)果，此前各輪的平均降幅在52%至59%之間（第六批胰島素專項(xiàng)約為48%），今年的第七批集采尤為溫和，中選藥品平均降價(jià)48%。但不同品種間則表現(xiàn)出極大的差異，例如在第五批中，對(duì)于有24家企業(yè)同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)的利伐沙班，齊魯降價(jià)達(dá)到98%之多，而對(duì)于只有3家過(guò)評(píng)的替硝唑，麗珠只降價(jià)了9%。隨著集采政策的不斷完善，我們也可發(fā)現(xiàn)政策的引導(dǎo)趨勢(shì)，（1）最新第七批集采的觸發(fā)條件變得更為寬松，由原來(lái)的3家變成了4家（1原研+3仿制或4仿制）；（2）加快了對(duì)注射劑品種的集采，在第五批的品種中占比達(dá)到70%，最新第七批中也占比近50%；（3）入圍最多10家企業(yè)不變，既改變了惡性降價(jià)又確保了供應(yīng)的穩(wěn)定性，而且首年帶量比例最大提高到80%，留給沒(méi)中標(biāo)企業(yè)的市場(chǎng)進(jìn)一步縮小。根據(jù)2021年以來(lái)發(fā)布的一系列重磅文件，如《關(guān)于推動(dòng)藥品集中帶量采購(gòu)工作常態(tài)化制度化開展的意見》、《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)「十四五」全民醫(yī)療保障規(guī)劃的通知》等的要求，藥品集中采購(gòu)將更加制度化與常態(tài)化，且到2025年各省的國(guó)家和省級(jí)藥品集采品種達(dá)500個(gè)以上。前6輪總共集采了234個(gè)品種，最新的第7批采了61個(gè)品種，這意味著今后4年集采品種范圍仍將大刀闊斧般的擴(kuò)大，從最初的口服仿制藥到難仿注射劑再到生物制劑，概莫能外。
近幾年，創(chuàng)新藥可以說(shuō)是跟隨著醫(yī)療改革的腳步逐漸繁榮起來(lái)。我們先看看在醫(yī)保與集采下，創(chuàng)新藥品的生存狀況。
圖1 PD-1樣本醫(yī)院的競(jìng)爭(zhēng)格局?jǐn)?shù)據(jù)（來(lái)源：浦銀國(guó)際）PD-1/PD-L1是免疫治療的超級(jí)大靶點(diǎn)，K藥和O藥2021年的全球銷售額已達(dá)171.8億美元和75.2億美元，市場(chǎng)如此之大，引得國(guó)內(nèi)眾多藥企早早就布局該類藥物，近年來(lái)紛紛獲批密集上市。由于競(jìng)爭(zhēng)過(guò)于激烈，我們看到，雖然國(guó)內(nèi)整體市場(chǎng)仍能保持一定增量，但是具體到每個(gè)產(chǎn)品卻不一定能維持銷售增量。根據(jù)浦銀國(guó)際的樣本醫(yī)院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前四大國(guó)產(chǎn)品牌大約占據(jù)了接近70%的份額，進(jìn)口品牌其實(shí)只在2019年降幅很大，2020年和2021年各季度的占比都基本穩(wěn)定在略高于30%的水平。而這四大國(guó)產(chǎn)PD-1在2019年和2020年已經(jīng)全部進(jìn)入了醫(yī)保，但是2021年對(duì)于進(jìn)口品牌的沖擊卻非常有限，所以后進(jìn)者極可能就是蠶食這四家國(guó)產(chǎn)品牌的市場(chǎng)空間，或者更糟糕的情況就是很難瓜分到市場(chǎng)。所以，對(duì)于同質(zhì)化的創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，進(jìn)與不進(jìn)醫(yī)保，處境都很難。幾乎同時(shí)上市的君實(shí)特瑞普利單抗和信達(dá)信迪利單抗，由于信迪利單抗在2019年率先進(jìn)入了醫(yī)保，和沒(méi)進(jìn)醫(yī)保但是銷售強(qiáng)大的恒瑞卡瑞利珠單抗一同把特瑞普利單抗擠壓得毫無(wú)還手之力。待次年都進(jìn)醫(yī)保后，最后獲批的百濟(jì)替雷利珠單抗也進(jìn)來(lái)蠶食了部分恒瑞和信達(dá)的市場(chǎng)。所以傅書勇教授表示“藥品進(jìn)入醫(yī)保后，終端學(xué)術(shù)推廣還是必須跟上，運(yùn)用合規(guī)營(yíng)銷推動(dòng)目標(biāo)醫(yī)生開處方上量?！?/span> 圖2 三代EGFR-TKI樣本醫(yī)院的競(jìng)爭(zhēng)格局?jǐn)?shù)據(jù)（來(lái)源：浦銀國(guó)際）那么對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境稍寬松的大靶點(diǎn)三代EGFR-TKI，情況如何呢。我們看到在2家國(guó)產(chǎn)品牌均已進(jìn)入醫(yī)保的情況下，也僅2020年取得了還不錯(cuò)的放量，從2022年第一季度微小的環(huán)比增速上看，再想瓜分原研70%多的市場(chǎng)份額是頗有難度的。這一方面是由于原研藥早在2017年國(guó)內(nèi)已獲批，有較為充裕的時(shí)間去占領(lǐng)市場(chǎng)，且原研藥在2019年進(jìn)入醫(yī)保，目前的年度費(fèi)用是三者中最低的；還有一方面是因?yàn)榘⑺估底约旱牡谝淮?/span>EGFR-TKI吉非替尼在中標(biāo)第一批集采后，暴漲似地占領(lǐng)了絕大份額的市場(chǎng)，由于患者用藥的品牌習(xí)慣性和依從性，一代原研的用藥人群耐藥后也可以比較順利地過(guò)渡到使用三代原研。所以，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥想要有理想的市場(chǎng)，不僅需要上市節(jié)奏跟得快，還要考慮是否缺少前代藥的鋪墊。圖3 代表性創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保前后的年銷售額變化（來(lái)源：公司年報(bào)、公開信息，豐碩創(chuàng)投整理）
另外，目前國(guó)家醫(yī)保目錄內(nèi)所有藥品治療費(fèi)用均未超過(guò)30萬(wàn)元，這是綜合了我國(guó)患者個(gè)人可承受的支付能力來(lái)確定的，估計(jì)也能代表未來(lái)幾年那些“高投入”創(chuàng)新藥能否進(jìn)入醫(yī)保的價(jià)格天花板。這意味著，并不是每一個(gè)創(chuàng)新藥都能帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)回報(bào)。除了開發(fā)作為藥物的新的有效成分外，藥企也可以選擇只針對(duì)劑型或者給藥途徑進(jìn)行改良，這種國(guó)內(nèi)上市的可稱作改良型新藥。還有一種就是生產(chǎn)出與原研一模一樣的藥物，這種國(guó)內(nèi)上市的稱作仿制藥，當(dāng)然這需要考慮專利的問(wèn)題。
早些年時(shí)，國(guó)內(nèi)的藥企已基本把生產(chǎn)難度低的藥都仿制得差不多了，剩下的大多是市場(chǎng)規(guī)模太小導(dǎo)致企業(yè)沒(méi)有動(dòng)力去仿制，這些品種可以參考國(guó)家已經(jīng)發(fā)布了的兩批鼓勵(lì)仿制藥目錄。還有沒(méi)仿出來(lái)的就是生產(chǎn)工藝極為復(fù)雜，我們稱為難仿的高端復(fù)雜制劑。目前，這類高端復(fù)雜制劑主要集中在注射用脂質(zhì)體、微球、微晶、納米粒等類型，這類產(chǎn)品的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是臨床價(jià)值通常較高，例如，廣譜抗癌藥物多柔比星，通過(guò)制作成脂質(zhì)體劑型可以明顯減小對(duì)人體的毒性。另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)可以很好地延長(zhǎng)藥品的生命周期，例如，強(qiáng)生的利培酮口服劑型，在專利到期的次年，銷售即斷崖式下跌57%，而緊隨其后推出的利培酮微球劑型順利接棒，創(chuàng)下了第二波銷售高峰。對(duì)于生產(chǎn)這類高端復(fù)雜制劑，雖然不用開發(fā)新的有效分子實(shí)體，但其具有很高的技術(shù)壁壘，國(guó)外藥企研發(fā)成功的產(chǎn)品都屈指可數(shù)，國(guó)內(nèi)擁有技術(shù)能力的藥企也較少，代表性的有石藥、麗珠、綠葉、圣兆等公司。其中有些企業(yè)走的是開發(fā)改良劑型的路徑，有些企業(yè)走的是做需要通過(guò)生物等效性一致性評(píng)價(jià)的仿制路徑。由于高端復(fù)雜制劑的特殊性，我們不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為走改良路徑就比走仿制路徑意味著更有技術(shù)含量，或者仿制上市的藥品的經(jīng)濟(jì)效益就一定不如改良上市的藥品。從技術(shù)的角度看，制劑專家李偉博士曾總結(jié)過(guò)幾個(gè)難點(diǎn)，首先，高端制劑所需的某些高分子輔料通常具有高粘度、低熔點(diǎn)等性質(zhì)，導(dǎo)致生產(chǎn)工藝難度增加。其次，工藝參數(shù)的精度對(duì)藥品質(zhì)量的影響非常大。再次，對(duì)于微球、脂質(zhì)體等復(fù)雜注射劑產(chǎn)品，要比常規(guī)制劑多做很多的表征工作，而有些并沒(méi)有現(xiàn)成的方法可用，需要大量探索。所有的這些know-how都使得高端仿制制劑的BE難度非常大，如果以PK（藥代動(dòng)力學(xué)）等效來(lái)評(píng)價(jià)，其中的難度甚至可能高于以臨床療效非劣效為標(biāo)準(zhǔn)的改良型制劑。從經(jīng)濟(jì)性的角度看，我們可以比較下已上市的藥品。按目前醫(yī)保的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，以改良劑型上市的藥品一般需談判進(jìn)入醫(yī)保協(xié)議目錄。比如注射用利培酮微球這個(gè)藥品，雖然原研的已經(jīng)被納入了醫(yī)保的常規(guī)目錄，但綠葉的該產(chǎn)品由于是改良劑型，所以在2021年底經(jīng)過(guò)談判降價(jià)約55%，25mg規(guī)格劑型從1499元降至678元，50mg規(guī)格劑型從2550元降至1152.6元，進(jìn)入醫(yī)保。如果不進(jìn)醫(yī)保，以我國(guó)患者現(xiàn)有的支付能力以及醫(yī)患認(rèn)知等原因，該藥品的臨床使用率遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到美國(guó)水平（國(guó)內(nèi)約1%，美國(guó)約15%）。但進(jìn)了醫(yī)保，不但需要大降價(jià)，仍然需要配套上龐大銷售和學(xué)術(shù)推廣團(tuán)隊(duì)，所以改良型的利培酮微球能否打開市場(chǎng)獲得經(jīng)濟(jì)回報(bào)還是具備較大的不確定性。那么若以仿制藥品的身份進(jìn)入集采的話，會(huì)是怎樣的前景呢？我們以紫杉醇產(chǎn)品為例，因?yàn)樗呀?jīng)上市了從普通注射劑型到復(fù)雜劑型的白蛋白結(jié)合型、脂質(zhì)體劑型以及聚合物膠束劑型（2021年10月獲批，數(shù)據(jù)還不足），并且既有進(jìn)入醫(yī)保的也有進(jìn)入集采的，便于比較。其中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在2020年進(jìn)入第二批集采名單，平均降幅76%，中標(biāo)價(jià)格在700-800左右，普通注射劑型也在2021年進(jìn)入第五批集采名單，平均降幅59%，中標(biāo)價(jià)格在70-170之間，而獨(dú)家的脂質(zhì)體劑型在2020年納入醫(yī)保談判目錄，降價(jià)67%，醫(yī)保支付價(jià)格約230左右。2018年時(shí)，紫杉醇脂質(zhì)體占據(jù)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)注射用紫杉醇銷售份額的60.4%，達(dá)到該類產(chǎn)品的占比峰值，同年，白蛋白結(jié)合型只有約2.6%的份額，普通注射液占比47%。到2021年上半年數(shù)據(jù)顯示，白蛋白結(jié)合型的市場(chǎng)份額已經(jīng)提升到了53.13%，相比之下，紫杉醇脂質(zhì)體和普通注射液的市場(chǎng)則逐年減少。曾經(jīng)銷售峰值超過(guò)25億元的紫杉醇脂質(zhì)體可能很難想到，變化來(lái)得如此之快。在此之前，因?yàn)榘椎鞍捉Y(jié)合型紫杉醇的定價(jià)遠(yuǎn)高于脂質(zhì)體劑型，大部分人都認(rèn)為它們面向的是不同的患者群體。但一個(gè)集采差不多將白蛋白結(jié)合型紫杉醇的價(jià)格降到與脂質(zhì)體紫杉醇同等水平，同時(shí)還約定70-80%的帶量比例，雖然價(jià)格降了，但省去了企業(yè)的銷售和推廣費(fèi)用，而這通常將占據(jù)收入的50-60%左右。就算脂質(zhì)體紫杉醇后來(lái)緊急降價(jià)進(jìn)醫(yī)保，但2021年的數(shù)據(jù)讓我們知道失去的市場(chǎng)很難再回來(lái)。由此可見，合理利用政策，仿制上市的藥品，尤其是高端復(fù)雜仿制藥品，其經(jīng)濟(jì)效益不見得輸于改良型藥品，甚至可能不輸于創(chuàng)新型藥品。政策下企業(yè)發(fā)展的機(jī)會(huì)醫(yī)保談判和帶量集采是國(guó)家基于醫(yī)?；瓞F(xiàn)狀、就醫(yī)過(guò)程存在的普遍問(wèn)題以及行業(yè)發(fā)展大勢(shì)等方面綜合考察后推行的政策，即使前期的執(zhí)行中給醫(yī)藥人帶來(lái)了“無(wú)限壓價(jià)”、“看不到市場(chǎng)的增量了”等等悲觀的預(yù)期，但是隨著政策的不斷修訂和完善，醫(yī)保局鼓勵(lì)行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的初衷越來(lái)越明確。各類藥企需要深入思考如何順應(yīng)政策來(lái)壯大自身。
其實(shí)，作為國(guó)內(nèi)藥企龍頭的恒瑞醫(yī)藥給我們提供了很好的思路。董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)曾表示，專利到期的仿制藥，該仿的基本都仿制完了，而還有較長(zhǎng)專利期的藥物，可能未來(lái)的市場(chǎng)價(jià)值也并不高。所以，恒瑞的策略是叫停了一般仿制藥項(xiàng)目，只做創(chuàng)新藥和有核心價(jià)值的高端仿制藥，同時(shí)大幅削減銷售團(tuán)隊(duì)。
做創(chuàng)新藥需要深厚的基礎(chǔ)科研的積累，而國(guó)內(nèi)真正意義上的創(chuàng)新藥品還很少，真正有創(chuàng)新能力的藥企也不多，所以這是政策鼓勵(lì)發(fā)展的方向。
做有核心價(jià)值的高端仿制藥，這需要達(dá)到較高的工藝水平，也可體現(xiàn)出國(guó)內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)化的進(jìn)步，也順應(yīng)政策鼓勵(lì)發(fā)展的方向。
而且，在高端復(fù)雜制劑這個(gè)細(xì)分賽道上，仿制比改良更有優(yōu)勢(shì)。除了上文討論到的方面外，還與高端仿制藥品與高端改良藥品擁有完全不同的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)模型有關(guān)。高端仿制的風(fēng)險(xiǎn)集中在前端，存在于前期的工藝參數(shù)摸索和性質(zhì)表征等環(huán)節(jié)，一旦這塊成功，后續(xù)的BE成功是顯而易見的，市場(chǎng)也是現(xiàn)成的，因?yàn)樵兴幤芬呀?jīng)教育好了，能夠?qū)崿F(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代。如果考慮到集采，那對(duì)于缺乏銷售能力的小藥企更有助力，一旦上市觸發(fā)集采條件，就可以和已在市場(chǎng)中的大藥企的產(chǎn)品在同一起跑線上瓜分市場(chǎng)。而高端改良的風(fēng)險(xiǎn)集中在后端，存在于它需要經(jīng)歷完整的臨床試驗(yàn)，既有時(shí)間成本還存在失敗的風(fēng)險(xiǎn)，待到上市后，也需要重新進(jìn)行市場(chǎng)教育，甚至可能因?yàn)榀熜н€不及原研或者好得不夠多，無(wú)法做到國(guó)產(chǎn)替代。所以，作為投資者的我們，一定希望能盡早地看明白風(fēng)險(xiǎn)與收益。
本文討論了創(chuàng)新型藥物、改良型藥物、普通仿制型藥物、高端復(fù)雜仿制型藥物在醫(yī)保和集采政策下可能的命運(yùn)，真正有技術(shù)壁壘、能滿足臨床未滿足需求的藥物在各類談判中游刃有余，而“你能、我能、他也能”生產(chǎn)的me-too類藥物則顯得十分窘迫。每一段不同的時(shí)代都意味著新的機(jī)遇，在這個(gè)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)正經(jīng)歷著的深度行業(yè)調(diào)整的大背景下，高端復(fù)雜制劑的競(jìng)爭(zhēng)力逐漸顯露，這可能就是企業(yè)與我們需要抓住的新機(jī)遇！
