top 5 (76.51億美元): Xarelto (Rivaroxaban)
基本信息：利伐沙班(Rivaroxaban)由Bayer研發(fā)，與阿哌沙班同為FXa抑制劑，也是該靶點(diǎn)首個(gè)上市的藥物（分別于2008和2011年在歐洲和美國上市）。2021年的銷售額為76.51億美元，2020年則為78.06億美元。
分子設(shè)計(jì)思路：首先通過高通量篩選得到hit，再根據(jù)藥化經(jīng)驗(yàn)（沒有SBDD）進(jìn)行SAR得到利伐沙班。
top 6 (58.29億美元): Jardiance (Empagliflozin)
基本信息：恩格列凈(Empagliflozin)是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 (SGLT2)抑制劑，于2014年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于控制2型糖尿?。═2D）成人患者的血糖和降低T2D患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2主要在腎臟表達(dá)，負(fù)責(zé)從腎小管腔重新吸收過濾后的葡萄糖和鈉，當(dāng)SGLT2被抑制后，腎臟對葡萄糖和鈉的重吸收都會減少，降低體內(nèi)血糖濃度。2021年的銷售額為58.29億美元，2020年則為41.08億美元。
分子設(shè)計(jì)思路：天然產(chǎn)物根皮苷（常見于蘋果根皮中）是SGLT1（主要在腸道表達(dá)）和SGLT2的抑制劑，目前上市的多個(gè)SGLT2選擇性抑制劑都是在根皮苷結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化改造，恩格列凈也不例外。
top 7 (56.97億美元): Trikafta (Elexacaftor, Tezacaftor, Ivacaftor)
基本信息：Trikafta由Vertex研發(fā)，于2019年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療6歲及以上囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白（CFTR）的基因至少有一個(gè)F508del突變或其它有效突變的囊性纖維化（cystic fibrosis, CF）患者。囊性纖維化是一種遺傳性疾病，由CFTR的基因突變引起。CFTR基因突變導(dǎo)致CFTR蛋白功能失調(diào)，當(dāng)CFTR蛋白不能正常工作時(shí)，它就不能幫助氯離子移動到細(xì)胞表面。沒有氯離子將水吸引到細(xì)胞表面，各種器官的黏液就變得又厚又粘。在肺部的粘液會堵塞呼吸道，且容易滋生細(xì)菌導(dǎo)致感染、炎癥、呼吸衰竭和其他并發(fā)癥。在美國有3萬多名囊性纖維化患者（全世界約有7萬名患者）。2021年的銷售額為56.97億美元，2020年則為38.64億美元。
分子設(shè)計(jì)思路：Trikafta是由elexacaftor, tezacaftor和ivacaftor三個(gè)藥組成的復(fù)方新藥，有效成分主要扮演兩個(gè)角色：1）Correctors，幫助CFTR蛋白形成正確的三維形狀，使其能移動到細(xì)胞表面并停留較長時(shí)間（elexacaftor 和tezacaftor屬于correctors）；2）Potentiators，將CFTR通道的開關(guān)打開，這樣氯離子就可以流過細(xì)胞膜（ivacaftor 就屬于potentiators）。這3 種藥物聯(lián)合使用增加了到達(dá)細(xì)胞膜的CFTR蛋白的數(shù)量并增強(qiáng)CFTR蛋白運(yùn)輸氯離子的能力。
top 8 (56.36億美元): Xtandi (Enzalutamide)
基本信息：恩雜魯胺(Enzalutamide)是非甾體雄激素受體（androgen receptor，AR）抑制劑，于2012年上市，用于治療去勢性前列腺癌和轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌。恩雜魯胺最早由Medivation和日本藥企Astellas共同開發(fā)，后來輝瑞于2016年以140億美元收購Medivation。2021年的銷售額為56.36億美元，2020年則為51億美元。
分子設(shè)計(jì)思路：恩雜魯胺是典型的商業(yè)化很成功的me-better，以RU59063分子（未上市）結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過藥化經(jīng)驗(yàn)優(yōu)化而來。詳情可參考郭宗儒老師的《三個(gè)抗前列腺癌藥物的研制》文章。
top 9 (55.65億美元): Veklury (Remdesivir)
基本信息：瑞德西韋(Remdesivir)是由Gilead研發(fā)的廣譜抗病毒藥物，靶標(biāo)為RNA病毒復(fù)制依賴的RNA聚合酶（RdRp），是FDA首個(gè)批準(zhǔn)上市（2020年）的新冠藥物，用于治療12歲以上、體重至少40公斤的需要住院的新冠患者。 返回列表
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