根據(jù)美國Arizona大學(xué)的Jon Njardarson課題組整理的小分子藥物銷售額數(shù)據(jù)https://njardarson.lab.arizona.edu/content/top-pharmaceuticals-poster，筆者總結(jié)了2021年全球銷售額top 10的小分子藥物的分子結(jié)構(gòu)、靶點(diǎn)/機(jī)制、分子設(shè)計(jì)思路及對應(yīng)參考文獻(xiàn)。以下文字內(nèi)容大多參考自FDA官方的藥物說明書、藥企官方公告以及公開的文獻(xiàn)資料。

銷售額top 10的小分子藥物匯總

藥物具體信息介紹

top 1 (167.32億美元): Eliquis (Apixaban)

基本信息：阿哌沙班（Apixaban）為凝血因子Xa （Factor Xa）抑制劑，由Pfizer和BMS共同開發(fā)，分別于2011和2012年在歐洲和美國上市，用于患者術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）預(yù)防及房顫患者腦卒中預(yù)防。FXa是凝血級聯(lián)反應(yīng)中的重要絲氨酸蛋白酶，處于凝血路徑的中心位置，一個FXa可將多個凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。因此，抑制FXa可有效預(yù)防血栓形成。2021年的銷售額為167.32億美元，2020年則為141.17億美元。

分子設(shè)計(jì)思路：最開始是由高通量篩選得到hit，再基于SBDD優(yōu)化分子的活性和PK得到。

top 2 (128.98億美元): Revlimid (Lenalidomide)

基本信息：來那度胺(Lenalidomide)是老藥新用的經(jīng)典案例，前身是臭名昭著的“反應(yīng)停“沙利度胺。上世紀(jì)90年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)沙利度胺有抗癌療效，對其進(jìn)行分子改造后得到來那度胺，后者于2005年獲批上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）、骨髓瘤增生異常綜合征（MDS）等疾病。后來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)來那度胺是通過分子膠水的機(jī)制誘導(dǎo)E3連接酶Cereblon (CRBN) 降解在淋巴細(xì)胞增殖和發(fā)育中起到重要調(diào)節(jié)作用的IKZF1和IKZF3蛋白。目前，來那度胺由于在protac和分子膠領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用而煥發(fā)新生。2021年的銷售額為128.98億美元，2020年則為121.06億美元。

分子設(shè)計(jì)思路：從“老藥“沙利度胺簡單優(yōu)化而來。

top 3 (97.77億美元): Imbruvica (Ibrutinib)

基本信息：伊布替尼(Ibrutinib)于2013年在美國上市，是全球首個BTK抑制劑，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）和華氏巨球蛋白血癥（WM）等血液腫瘤。伊布替尼最開始是用于自身免疫病的治療，后來該藥物幾經(jīng)易手，從Celera到Pharmacyclics再到強(qiáng)生和Abbvie的入局，適應(yīng)癥也轉(zhuǎn)為血液腫瘤。2021年的銷售額為97.77億美元，2020年則為94.42億美元。

分子設(shè)計(jì)思路：篩選到hit分子后，通過同源建模觀察到結(jié)合口袋附近有Cys481，從而根據(jù)SBDD設(shè)計(jì)出丙烯酰胺“彈頭”來與Cys481共價結(jié)合增強(qiáng)活性和選擇性。

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Bruton酪氨酸激酶及其抑制劑

基本信息：必妥維(Biktarvy)是由Gilead開發(fā)（2018年上市）的用于治療HIV的三合一復(fù)方新藥，分別含有bictegravir 50mg、emtricitabine 200 mg和tenofovir alafenamide 25 mg。其中，bictegravir（比克替拉韋，BIC）是HIV-1整合酶抑制劑，emtricitabine（恩曲他濱，FTC）和tenofovir alafenamide（替諾福韋艾拉酚胺，TAF）都是核苷類似物，作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。2021年的銷售額為86.24億美元，2020年則為72.59億美元。

分子設(shè)計(jì)思路：恩曲他濱和替諾福韋艾拉酚胺（是替諾福韋的前藥，降低了腎毒性）分別于2003和2015年上市，二者都是核苷類似物。值得一提的是，恩曲他濱和替諾福韋艾拉酚胺都可用于治療慢性乙肝。比克替拉韋則是于2018年作為“三合一”新藥Biktarvy的成分首次上市。比克替拉韋的結(jié)構(gòu)與多替拉韋（Dolutegravir，DTG，2013年上市，由GSK開發(fā)）類似，同為整合酶抑制劑，大概率是參考Dolutegravir優(yōu)化而來。