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作者：Anc
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）是藥物發(fā)展史上充分展現(xiàn)人類智慧的杰作，其基本設(shè)計(jì)思路是將抗體與細(xì)胞毒性藥物通過連接子進(jìn)行偶聯(lián)，從而同時(shí)發(fā)揮抗體的高度特異性與細(xì)胞毒性藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的高殺傷性。
羅氏T-DM1: 英雄遲暮，難續(xù)輝煌
如果要選最近10年最有代表性的ADC藥物，那無(wú)疑是羅氏的T-DM1，其無(wú)論是上市時(shí)間，還是商業(yè)化的成功程度，都遙遙領(lǐng)先于絕大多數(shù)同類競(jìng)品。
T-DM1由羅氏旗下的基因泰克開發(fā)，是由羅氏的另一款重磅藥物曲妥珠單抗（HER2單抗）和細(xì)胞毒藥物emtansine（DM1）偶聯(lián)之后組成的抗體偶聯(lián)藥物。
T-DM1于2013年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，當(dāng)時(shí)獲批適應(yīng)癥為：?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。彼時(shí)羅氏推出T-DM1，主要為了作為曲妥珠單抗的補(bǔ)充和升級(jí)，鞏固自身在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域的霸主地位。
上市以來，T-DM1取得了巨大的商業(yè)成功，其2018年的全球銷售額就已突破10億美元，2021年的全球銷售額突破20億美元，是現(xiàn)代藥物史上的重磅炸彈藥物之一。
2020年1月，羅氏這款重磅藥物在中國(guó)獲批上市，適應(yīng)癥為接受紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的新輔助治療后，仍殘存侵襲性病灶的、HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。
2021年6月，恩美曲妥珠單抗在國(guó)內(nèi)獲批第二項(xiàng)適應(yīng)癥，為單藥治療接受了紫杉烷類和曲妥珠單抗治療的HER2陽(yáng)性、不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
雖然率先上市，但是T-DM1可能難以在中國(guó)市場(chǎng)續(xù)寫其過往的輝煌。
作為上市接近10年的藥物，T-DM1的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)已經(jīng)明顯落后，甚至行業(yè)內(nèi)已經(jīng)將T-DM1歸類為“上一代ADC藥物”。
T-DM1的細(xì)胞毒有效載荷DM1，是抗微管藥物美坦辛衍生物。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，DM1的細(xì)胞毒作用為普通化療的數(shù)百倍，比拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑強(qiáng)10-100倍。
為了規(guī)避這種細(xì)胞毒素在胞外可能帶來的全身藥物毒性，T-DM1采用了穩(wěn)定的不可裂解硫醚連接子，避免DM1的過早釋放。
但是這種不可裂解的連接子設(shè)計(jì)，其缺點(diǎn)也顯而易見，ADC藥物分子中的細(xì)胞毒素需要抗體蛋白質(zhì)降解后才能釋放，因此毒素的釋放效率較低。同時(shí)，由于釋放出的DM1具有極性，無(wú)法穿過細(xì)胞的疏水性脂質(zhì)生物膜進(jìn)入相鄰的細(xì)胞，使得T-DM1不具備新一代ADC藥物的“旁觀者效應(yīng)”，無(wú)法殺傷靶細(xì)胞周圍的腫瘤細(xì)胞，這在很大程度上影響了治療效果，尤其是對(duì)HER2低表達(dá)或表達(dá)不均一的腫瘤。
鑒于以上原因，T-DM1在全球范圍的銷售總額雖然還在增長(zhǎng)，但是增速已經(jīng)大幅放緩，業(yè)界預(yù)測(cè)，近幾年內(nèi)T-DM1的全球銷售額大概率會(huì)開始下降。
此外，藥物可及性也是T-DM1在中國(guó)市場(chǎng)取得成功的一大障礙。
T-DM1在中國(guó)上市兩個(gè)規(guī)格，上市初定價(jià)分別為19282元/100mg，27633元/160mg，以一個(gè)普通成人患者(60kg)為例，該藥品年治療費(fèi)用達(dá)到65萬(wàn)元，即使在援助贈(zèng)藥后，年治療費(fèi)用依然高達(dá)32.8萬(wàn)元。
過高的定價(jià)極大影響了T-DM1在中國(guó)市場(chǎng)的推廣，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，T-DM1自2020年在中國(guó)上市后，在樣本醫(yī)院的銷售金額只有數(shù)千萬(wàn)人民幣。
2022年，羅氏主動(dòng)下調(diào)了T-DM1在中國(guó)區(qū)的銷售價(jià)格，降幅在50%左右，但是離進(jìn)入醫(yī)保仍然有不小的差距。
總體來說，T-DM1沒有利用率先上市的2年多時(shí)間在中國(guó)市場(chǎng)構(gòu)筑足夠的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，這或許是維護(hù)全球價(jià)格體系的需要，但是療效更好的競(jìng)品已經(jīng)距離在中國(guó)上市不遠(yuǎn)了，留給T-DM1的時(shí)間已經(jīng)不多。
除非在競(jìng)爭(zhēng)策略上做出更靈活的調(diào)整，否則對(duì)T-DM1在中國(guó)市場(chǎng)的表現(xiàn)難以持有太高的期待。
DS8201：全球ADC明星藥物，入華在即
近年來，全球ADC藥物研發(fā)和投資熱度不斷升級(jí)，除了T-DM1巨大的商業(yè)成功作為榜樣之外，DS8201讓人振奮和驚艷的的前期研究數(shù)據(jù)，也是最大的推動(dòng)力之一。
DS8201是由日本百年藥企第一三共最初研發(fā)的新一代ADC藥物，其抗體部分采用與T-DM1同樣的曲妥珠單抗，但是連接子采用了可裂解設(shè)計(jì)，其釋放的細(xì)胞毒素DxD能穿過細(xì)胞膜進(jìn)入相鄰的細(xì)胞，因此具有“旁觀者效應(yīng)”。
阿斯利康于2019年斥資69億美元，從第一三共手中拿下DS8201全球開發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議。
2019年，阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究數(shù)據(jù)，優(yōu)異的結(jié)果使得DS8201在業(yè)界一飛沖天，成為當(dāng)年的明星分子之一。
DESTINY-Breast01是一項(xiàng)單臂、開放、全球多中心Ⅱ期臨床研究，評(píng)估了DS-8201（5.4 mg/kg）作為單藥療法治療HER2陽(yáng)性、轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。
在184例接受推薦劑量（5.4mg/kg）的患者中，ORR為60.9%，其中，6.0%患者完全緩解，54.9%患者達(dá)到部分緩解。
基于DESTINY-Breast01的研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2019年批準(zhǔn)DS8201用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的后線治療。
2021年9月的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）上，DS8102披露了重量級(jí)臨床研究DESTINY-Breast03的數(shù)據(jù)。
DESTINY-Breast03是首個(gè)頭對(duì)頭對(duì)比ADC藥物的臨床研究，是一場(chǎng)面對(duì)面的打擂臺(tái)，攻擂方是DS8201，守擂方是羅氏已上市數(shù)年的T-DM1，二者用于HER2陽(yáng)性的晚期乳腺癌二線治療對(duì)比。
研究結(jié)果顯示，DS8201組與T-DM1組相比，研究者評(píng)估的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為25.1個(gè)月vs 7.2個(gè)月，ORR分別為79.7% vs 34.2%，后起之秀DS8201完勝老大哥T-DM1。
基于該結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了DS8201用于乳腺癌的二線治療適應(yīng)癥，直接改寫了乳腺癌臨床治療的格局。
2022年6月，2022年ASCO年會(huì)上，阿斯利康公布了DS8201在HER2低表達(dá)人群的研究數(shù)據(jù)，在HER2陰性或者HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，DS8201與化療相比，將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%。
這項(xiàng)研究，打破了原有的HER2藥物對(duì)于HER2低表達(dá)的禁錮，甚至有望為乳腺癌臨床治療建立新的范式。
至此，DS8201在乳腺癌這個(gè)適應(yīng)癥的治療上已經(jīng)構(gòu)筑了強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)力，也使得業(yè)界對(duì)于DS8201在中國(guó)上市頗為期待。
如果僅以療效作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，DS8201相對(duì)于包括T-DM1的同類藥物在內(nèi)，確實(shí)在前期研究數(shù)據(jù)上擁有不小的優(yōu)勢(shì)，但是其在中國(guó)市場(chǎng)的最終表現(xiàn)，也受到其他不確定性因素的影響。
首先是安全性問題。從已經(jīng)公布的多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)來看，DS8201的安全性存在一定的瑕疵。
在DS8201的大部分臨床研究中，觀測(cè)到3級(jí)以上不良反應(yīng)和間質(zhì)性肺炎的概率比較高，這是其他Her2-ADC藥物中不多見的。
比如在DS8201的一項(xiàng)代號(hào)為DS-Gastric-01的研究中，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)85.6%，有12.8%的患者接受治療后發(fā)生間質(zhì)性肺炎，并出現(xiàn)1例與間質(zhì)性肺炎相關(guān)的死亡事件。
間質(zhì)性肺炎是因?yàn)榉伍g質(zhì)纖維化或者肺泡炎等導(dǎo)致的一種疾病,分為急性和慢性兩種,急性間質(zhì)性肺炎如果治療不及時(shí),致死率非常高。
對(duì)于這種現(xiàn)象，業(yè)界有分析認(rèn)為，肺泡巨噬細(xì)胞富集組織蛋白酶B，這種酶對(duì)DS8201的連接子有裂解作用，可能導(dǎo)致小分子毒素提前釋放，進(jìn)而導(dǎo)致肺毒性。
其次，還是藥物可及性問題，也就是DS8201的定價(jià)策略。
目前，DS8201在中國(guó)區(qū)的價(jià)格尚未公布，可查詢到的DS8201在國(guó)外售價(jià)是2652.5美元/100mg，這個(gè)價(jià)格和T-DM1在中國(guó)剛上市時(shí)的價(jià)格相當(dāng)，一個(gè)成年人的平均年度治療費(fèi)用在60萬(wàn)左右。
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