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周思源

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

ZHOU Si-yuan

Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration

楊志敏

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

YANG Zhi-min

Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration

宋媛媛

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

SONG Yuan-yuan

Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration

近年來，我國藥品監(jiān)管部門積極采取多項措施，旨在加快創(chuàng)新藥的上市速度，以滿足廣大患者迫切的醫(yī)療需求。通過實施附條件批準程序、突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評審批程序等多種加快藥物審評審批路徑，有效推動了藥物研發(fā)進程。同時，藥品監(jiān)管科學的不斷進步也為此提供了堅實的技術(shù)支撐。本文以10 余年來我國抗腫瘤藥物審評技術(shù)的演進與創(chuàng)新為例，闡述了創(chuàng)新藥審評評價體系的建立與完善，以期為抗腫瘤藥物的審評和研發(fā)工作提供指導。未來，藥品監(jiān)管部門將繼續(xù)致力于推動監(jiān)管創(chuàng)新，并特別關(guān)注罕見腫瘤、兒童腫瘤等領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)，堅持完善審評審批體系和提高審評效率，保障廣大患者能夠獲得更多優(yōu)質(zhì)、安全、有效的治療藥物。

In recent years, the drug regulatory authorities of China have been proactive in implementing various measures aimed at expediting the marketing approval of domestically developed innovative drugs and imported drugs already marketed overseas. This is done to address the urgent medical needs of the vast majority of patients. Through the implementation of conditional approval procedures, breakthrough treatment drug identification, priority review and approval and other accelerated drug review and approval paths, it provides a strong guarantee for the accelerated innovation of domestic anti-tumor drugs, and effectively promotes the research and development process of anti-tumor drugs. Concurrently, the ongoing advancement of drug regulatory science has offered solid technical backing for drug research and development. The gradual establishment and refinement of China's anti-tumor drug evaluation system have provided more scientific and standardized guidance for drug evaluation and development. This paper presents a retrospective review of the evolution and innovation of evaluation standards in China over the past decade. The drug regulatory authorities will persist in promoting the regulation of anti-tumor drug innovation, paying particular attention to rare tumors and pediatric tumors in the realm of drug research and development in future. This will be achieved by refining the review, examination, and approval system and enhancing the efficiency of evaluation reviews, striving to ensure that tumor patients can access more high-quality, safe, and effective treatment options.

藥品監(jiān)管；抗腫瘤藥；審評審批；技術(shù)標準

drug regulatory; anti-tumor drugs; review and approval; technical standards

近年來，我國藥物研發(fā)取得了突飛猛進的發(fā)展，并始終保持著旺盛的創(chuàng)新活力，眾多領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)從無到有的重大突破，顯著縮小了與世界頂尖治療產(chǎn)品技術(shù)水平的差距，極大地滿足了患者的治療需求。同時，藥物研發(fā)模式也經(jīng)歷了深刻的變革：國產(chǎn)藥由最初的仿制藥為主導，逐步向創(chuàng)新藥領(lǐng)域拓展；進口藥則由原先的滯后引進，逐步向全球同步研發(fā)過渡。此外，隨著研發(fā)實力的提升，國內(nèi)制藥企業(yè)開始嘗試License-out 授權(quán)（海外企業(yè)進行后期研發(fā)和銷售）的研發(fā)模式，使我國的創(chuàng)新藥逐步走向世界，為全球更多患者提供治療選擇。與此相伴，我國藥品審評能力顯著提升。藥品監(jiān)管部門持續(xù)深化藥品審評審批制度改革，著力構(gòu)建一套科學且完備的藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范（good reviewpractice，GRP），以整合各方資源，優(yōu)化審評流程，確保審評工作及其管理的質(zhì)量與標準相統(tǒng)一。同時，通過提高審評效率和透明度，進一步明晰了審評流程，為公眾提供更加清晰、透明的藥品審評信息，為藥品加快上市提供有力保障。

本文以抗腫瘤藥物發(fā)展為例，總結(jié)了我國藥品審評審批制度改革在推動藥物研發(fā)上市中取得的進步和成果。可以看到，我國抗腫瘤藥物研發(fā)實現(xiàn)了從細胞毒性藥物到小分子靶向藥物，再到免疫治療藥物，以及在近年來備受矚目的細胞治療藥物等領(lǐng)域的重大突破，在這個過程中，我國抗腫瘤藥物審評評價體系建設(shè)、注冊申請路徑創(chuàng)新、臨床審評技術(shù)演進為抗腫瘤藥物的研發(fā)創(chuàng)新提供了堅實的技術(shù)指導和有力的制度保障。

2018 年以前，國產(chǎn)藥物以仿制藥為主。2018年開始，創(chuàng)新藥批準數(shù)量呈逐年遞增趨勢，特別是國產(chǎn)創(chuàng)新藥數(shù)量較之前明顯增多，其中2021 年國產(chǎn)新藥的上市數(shù)量更是首次超過了進口藥。尤其是隨著藥物研發(fā)技術(shù)、精準醫(yī)學等基礎(chǔ)研究不斷深入，我國抗腫瘤藥物領(lǐng)域迅速發(fā)展，這不僅對藥物研發(fā)企業(yè)提出了更高的要求，也對藥品監(jiān)管部門提出了新的挑戰(zhàn)。

為應對這些挑戰(zhàn)，一方面，我國藥品監(jiān)管部門積極對接國際藥品監(jiān)管標準。自2017 年我國藥品監(jiān)管部門正式成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的成員國以來，致力于將ICH 的指導原則在國內(nèi)轉(zhuǎn)化實施。目前，國家藥監(jiān)局已經(jīng)基本完成了ICH 當下全部指導原則的落地實施工作，這一里程碑式的成就標志著我國在藥品注冊申請、審評審批、質(zhì)量控制等核心領(lǐng)域已經(jīng)與國際接軌。同時，我國還積極參與ICH 的各項活動，為推動全球藥品監(jiān)管體系的完善貢獻了中國智慧和中國方案，展現(xiàn)大國擔當，顯著提升了我國在全球藥品監(jiān)管領(lǐng)域的地位和影響力。

另一方面，為解決藥物研發(fā)企業(yè)在藥品研發(fā)過程中的技術(shù)性難題，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）制定并發(fā)布了一系列指導原則，進一步完善抗腫瘤藥物的審評評價體系。截至2024 年3 月，藥審中心已累計發(fā)布技術(shù)指導原則503 項，其中腫瘤適應癥相關(guān)指導原則61 項。這些指導原則的制定和發(fā)布，為藥物研發(fā)企業(yè)提供了明確的技術(shù)指導和規(guī)范，在指引抗腫瘤創(chuàng)新藥物的研發(fā)方向、加速境外已上市抗腫瘤藥物的引進流程以及推動兒童抗腫瘤藥物的研發(fā)和上市等多個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，起到了至關(guān)重要的作用。

加快藥品審評審批的速度，是藥品監(jiān)管部門對公眾關(guān)于提高審批效率需求的及時回應，也是滿足臨床迫切需求的關(guān)鍵措施。2020 年版《藥品注冊管理辦法》新增了附條件批準程序、突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評審批程序及特別審批程序，形成了我國藥品加快上市注冊的“四條路徑”。這項改革促進了以臨床價值為導向的藥品研發(fā)，特別是在抗腫瘤藥物這種創(chuàng)新性更強、研發(fā)速度更快的領(lǐng)域，為研發(fā)機構(gòu)提供了在市場競爭中取得先機的可能，為推動行業(yè)創(chuàng)新注入了新的活力。尤為重要的是，針對腫瘤這類嚴重威脅公眾生命健康的疾病，加速新藥的研發(fā)與上市為患者帶來的是生存的希望。

在“四條路徑”中，附條件批準是最具開創(chuàng)性的，也是鼓勵藥物創(chuàng)新研發(fā)的最有力措施之一。這一概念的引入，可追溯至2016 年2 月發(fā)布的《總局關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》（已廢止），該文件首次提出了“有條件批準上市”的情形，是首次在我國引入藥品非完全批準上市的概念。隨后，在2017 年10 月發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》^[1] 中，采用了“附帶條件批準”的表述。新修訂《藥品管理法》^[2] 則在法律層面正式確立了附條件批準的制度框架?；谒幤费邪l(fā)與審評的實際操作經(jīng)驗，2020 年版《藥品注冊管理辦法》^[3] 明確規(guī)定了可以申請附條件批準的多種情形。此外，為了進一步明確工作機制和技術(shù)標準，還相繼發(fā)布了《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）》^[4] 和《藥品附條件批準上市技術(shù)指導原則（試行）》^[5]。據(jù)統(tǒng)計，截至2024 年3 月，我國獲得附條件批準的抗腫瘤藥物已有70 種（涵蓋82個抗腫瘤適應癥）。

在加快審評審批的同時，后續(xù)的監(jiān)管措施也在不斷加強。例如，針對附條件批準后如何有效督促申請人及時完成確證研究的問題，各國監(jiān)管部門都在積極探索。2022 年12 月，美國通過了《2022 年食品和藥品綜合改革法案》（The Food and Drug Omnibus Reform Act of 2022）， 該法案賦予了美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food andDrug Administration，F(xiàn)DA）撤回加速批準的權(quán)力。在我國，藥品注冊證書的常規(guī)批準有效期設(shè)定為5 年^[3]，因此，對于附條件批準的藥品注冊證書，其有效期亦不得超過5 年。但是，由于補充應用驗證性試驗數(shù)據(jù)的審評時限為200 天，因此，申請人原則上需在附條件批準后的4 年內(nèi)提交相關(guān)數(shù)據(jù)。2023 年8 月25 日，國家藥監(jiān)局公開征求了《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》^[6] 的意見，明確指出，上市后需繼續(xù)完成的研究工作，其完成時限原則上不超過4 年；對于附條件批準上市的品種/ 適應癥，只有完成所附條件研究并將批準轉(zhuǎn)為完全批準后，方可啟動再注冊工作。此舉旨在確保藥品的安全性和有效性，平衡抗腫瘤藥物的風險和收益。

強大的監(jiān)管助力高質(zhì)量發(fā)展，藥品監(jiān)管科學的進步為藥物研發(fā)提供有力支撐。我國抗腫瘤藥物審評評價體系的逐步建立與完善，正是藥品監(jiān)管科學與藥物研發(fā)相互促進的成果。

3.1 單臂試驗為無藥可治的患者盡早提供治療機會

20 世紀20 年代初期，隨機化概念被引入科學研究領(lǐng)域。自20 世紀60 年代起，為確保藥物的有效性評價具有科學性和可靠性，隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）被廣泛應用，并成為公認的評估藥物有效性的金標準。

在細胞毒類抗腫瘤藥物治療的背景下，抗腫瘤藥物的研發(fā)模式主要遵循3 個階段的臨床試驗流程：①Ⅰ期臨床試驗聚焦于末線腫瘤患者，通過逐步增加藥物劑量的方式，探索試驗藥物的最大耐受劑量（maximal tolerable dose，MTD）。②Ⅱ期臨床試驗在已確定的安全劑量范圍內(nèi)，選擇一個盡可能高的劑量，針對潛在有應答的腫瘤患者人群進行擴展研究，從而完成概念驗證。③Ⅲ期臨床試驗在目標患者群體中開展一項RCT 研究，為藥物的上市提供有力支持。這種嚴謹?shù)难邪l(fā)流程確保了抗腫瘤藥物的安全性和有效性，為患者提供了更為可靠的治療選擇。

盡管RCT 在藥物研發(fā)中具有重要地位，但其對樣本量和研究時間有較高要求，使臨床急需的抗腫瘤藥物上市需要經(jīng)歷較長時間。因此，在某些特殊情況下，藥品監(jiān)管部門必須考慮采用沒有對照組的單臂試驗（single arm trial，SAT）作為審評依據(jù)。例如，我國首個基于單臂研究申報上市的藥品西達本胺（英文名稱：Chidamide，英文別名：CS055）于2014 年獲得批準，用于治療復發(fā)難治的外周T 細胞淋巴瘤（peripheral T cell lymphomas，PTCL）^[7]。

在西達本胺的研發(fā)過程中，國內(nèi)針對復發(fā)難治的PTCL 尚未有療效確切的藥物問世。西達本胺通過Ⅰ期臨床試驗初步評估了安全性和耐受性，并為其后續(xù)給藥劑量提供了研究依據(jù)^[8]。在此基礎(chǔ)上，申請人、臨床專家與藥審中心共同確定了采用多中心、單臂、非隨機、開放的研究設(shè)計方案， 以客觀緩解率（objective response rate，ORR）作為主要研究終點，設(shè)定了ORR 不低于27%，95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限不低于15% 的目標，并要求由獨立評審委員會（Independent Review Committee，IRC）對其有效性進行評價。研究結(jié)果顯示，79例復發(fā)難治的PTCL 受試者在接受西達本胺治療后， 經(jīng)IRC 評估ORR 為27.8%（95%CI ：18.3%~39.0%），達到了試驗預設(shè)^[9]。西達本胺上市后，一項針對復發(fā)難治的PTCL 的真實世界研究結(jié)果顯示，西達本胺的ORR 為39.06%，體現(xiàn)了較好的一致性^[10]。繼西達本胺之后，多個國內(nèi)外藥物通過單臂研究得以附條件批準上市。

為了規(guī)范藥物研發(fā)單位合理地應用單臂臨床試驗設(shè)計，2020 年藥審中心制定發(fā)布了《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥進入關(guān)鍵試驗前臨床方面溝通交流技術(shù)指導原則》^[11] 和《單臂試驗支持上市的抗腫瘤藥上市許可申請前臨床方面溝通交流技術(shù)指導原則》^[12] 兩項指導原則。2023 年，又發(fā)布了《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導原則》^[13]，系統(tǒng)闡述了當前對單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥物上市申請的適用性的科學認識。

單臂臨床試驗的應用更加科學審慎。單臂臨床試驗作為關(guān)鍵性研究的前提，必須是藥物的作用機制清晰明了。對于罕見腫瘤這類難以實施對照研究的疾病，只有在藥物療效非常突出的情況下，單臂臨床試驗才可能是合適的臨床試驗設(shè)計。否則，應更多采用對照研究，借助中間臨床終點或替代終點[ 例如ORR、完全緩解率（complete response rate，CRR）等] 來支持藥物的附條件批準上市，之后再通過同一研究的長期隨訪或重新開展一項RCT 的無進展生存期（progression-free survival，PFS）或總生存期（overall survival，OS）等結(jié)果，進一步確證藥物的有效性和安全性，以支持其完全批準。

3.2 生物標志物為患者帶來精準治療

早期，腫瘤治療主要依賴于細胞毒性藥物，但缺乏特異性。然而，隨著靶向治療和免疫治療的發(fā)展，腫瘤治療逐漸變得更加精準。這種精準不僅體現(xiàn)在藥物更準確地針對腫瘤細胞，還體現(xiàn)在更準確地定位獲益人群。

經(jīng)過精確識別目標治療人群后，藥物的有效性通常會得到顯著提升。對于藥物研發(fā)企業(yè)而言，精確篩選潛在受益人群，可以進一步凸顯藥物的有效性，進而大幅提高藥物臨床研發(fā)的成功率和藥品上市的速度。生物標志物作為一種重要的工具，有助于特定人群的富集。鑒于此，2021 年藥審中心發(fā)布了《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發(fā)中應用的技術(shù)指導原則》^[14]，詳細闡述了生物標志物的定義和分類，并重點強調(diào)了生物標志物在抗腫瘤藥物有效性和安全性研究中的應用。

值得注意的是，與采用陽性與陰性二分法定性評估的生物標志物不同（即陽性患者接受治療后效果良好，而陰性患者則無明顯療效），部分藥物療效與生物標志物的表達水平緊密相關(guān)。例如，細胞程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）的表達水平對PD-1/PD-L1抑制劑的治療效果有明確影響。為評估PD-L1 表達水平，學界制定了例如腫瘤細胞陽性比例分數(shù)（tumor proportion score, TPS）、聯(lián)合陽性分數(shù)（combined positive score, CPS）等評價標準。通過精確測定PD-L1 表達水平，可以為免疫檢查點抑制劑的應用提供重要指導。

以帕博利珠單抗為例，研究結(jié)果顯示，對于PD-L1 TPS ≥ 50% 的一線非小細胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC） 患者， 使用帕博利珠單抗治療，經(jīng)過5 年的隨訪，中位OS達到了26.3 個月，5 年生存率高達31.9%，該療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有的化療方案^[15]。因此，如果選擇TPS ≥ 50% 的NSCLC 作為目標適應癥，療效可能更突出，研發(fā)成功率更高，甚至可能加速藥物的上市時間。

隨著分子診斷學的不斷進步，能精準識別驅(qū)動腫瘤疾病生物學改變的核心基因變異成為了可能，進而改變了臨床治療的整體策略。腫瘤遺傳學的研究亦揭示出其復雜性，致癌變異通常缺乏特異性，致癌基因可在多種癌癥類型中被共享。第二代測序技術(shù)在臨床腫瘤學中的普及，為檢測這些跨腫瘤類型的分子生物標志物提供了有力工具，從而催生了“泛腫瘤”這一新興概念?！胺耗[瘤”作為一種新穎的疾病認知框架，從腫瘤起源與發(fā)病機制的角度，將源自不同組織類型的腫瘤視作一種統(tǒng)一疾病^[16]，并致力于探索普適性的治療手段。

2017 年5 月，F(xiàn)DA 正式批準全球首款針對非特定瘤種的“廣譜抗腫瘤藥物”——帕博利珠單抗，用于治療具有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復基因缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）特征的實體瘤患者^[17]。這一批準不僅拓寬了腫瘤治療的領(lǐng)域，也預示著腫瘤治療策略從傳統(tǒng)的基于人體起源組織，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐罁?jù)腫瘤遺傳特征的個性化治療。自此之后，國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)紛紛跟進，研發(fā)并上市了多款不限瘤種的抗腫瘤藥物。截至2024 年2 月，我國已批準了7 款不限瘤種的抗腫瘤藥物（表1），這些藥物的陸續(xù)上市不僅體現(xiàn)了臨床實踐、基礎(chǔ)研究與藥品監(jiān)管銜接的不斷進步，更彰顯了我國腫瘤治療領(lǐng)域從組織起源向遺傳特征的重要轉(zhuǎn)變。

此外，截至2023 年底，我國已有新藥73 個和改良型新藥的109 項上市申請，使用生物標志物來精準定位目標治療人群，涉及多個適應癥領(lǐng)域。本文對所針對的腫瘤類型及其相應的生物標志物進行了列舉，見表2。

3.3 以患者為中心的人群多樣化

相對于富集人群，在臨床研發(fā)過程中，須充分考慮到患者群體的多樣性，包括處于不同疾病階段的患者以及特殊人群的治療需求。這種兼顧不同需求的策略，彰顯了藥品審評審批工作對治療全面性和普適性的追求。

在抗腫瘤藥物的適應癥開發(fā)和申報過程中，通常遵循從末線人群逐步向前線人群推進的規(guī)律。具體而言，研究人員一般以末線患者為基礎(chǔ)，而前線患者群體的適應癥開發(fā)相對滯后。然而，這種研發(fā)策略導致前線患者或初治患者無法及時獲得新藥物和新療法，這與腫瘤治療中強調(diào)的“早發(fā)現(xiàn)、早治療”原則相悖。因此，雖然早期探索研究需要在末線患者中開展，但當在這部分患者中觀察到試驗藥物具備療效時，即可開始著手在前線或初治適應癥中的開發(fā)。以免疫治療為例，針對尚未出現(xiàn)免疫功能嚴重衰退的早期患者，其治療效果可能更加顯著，此時若及時開發(fā)應用于早期腫瘤階段的相關(guān)適應癥，對于患者而言，無疑具有更高的臨床價值。

各類腫瘤患者年齡分布特征各異，身體器官功能狀態(tài)亦可能因年齡、病情等差異受影響。隨著抗腫瘤藥物研發(fā)與上市的快速推進，部分研發(fā)企業(yè)在臨床試驗中可能因經(jīng)驗不足而忽略藥物在特定人群中的研究。鑒于此，藥審中心在日常審評及溝通工作中，會強調(diào)并提醒研發(fā)企業(yè)在藥物研發(fā)的起始階段和關(guān)鍵節(jié)點，及時完成相關(guān)研究。

3.4 對照組的升級確?；颊攉@得更優(yōu)治療

在我國，化療仍是多數(shù)腫瘤的標準治療，在抗腫瘤新藥的臨床試驗中也通常采用化療作為對照組。隨著新藥的不斷研發(fā)和上市，我國臨床實踐中的標準治療也在逐步演進。如果關(guān)鍵研究仍然以原有的標準治療（例如化療）作為對照，將難以充分展現(xiàn)新藥的臨床價值。針對這種臨床實踐背景和研發(fā)環(huán)境的變化，藥審中心發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》^[18]，明確指出新藥研發(fā)的核心目標應為患者提供更優(yōu)質(zhì)的治療選擇，包括更高的有效性、安全性和便利性。同時，應重視患者治療需求的動態(tài)變化，對照藥物的選擇應能反映并代表臨床實踐中目標患者的最佳治療方案。因此，在藥物研發(fā)過程中，須審慎考慮對照藥物的選擇，以確保新藥能夠真正滿足患者的治療需求，實現(xiàn)其臨床價值。

以晚期NSCLC 一線治療為例，含鉑化療一直是其標準治療方案。在我國，多個PD-1 單抗的Ⅲ期關(guān)鍵研究均選擇了含鉑化療作為對照組。隨著國產(chǎn)PD-1 單抗陸續(xù)在國內(nèi)上市，免疫治療在NSCLC 領(lǐng)域的應用日益廣泛，并逐步取代了含鉑化療，成為晚期NSCLC 一線治療的“新標準”。因此，在免疫治療背景下，藥審中心已要求將PD-1 聯(lián)合化療作為晚期NSCLC 一線治療對照研究的新對照組。在同類靶點、同機制藥品已上市的背景下，為確保新藥臨床價值的體現(xiàn)，臨床試驗中可能需要將已上市的同類產(chǎn)品作為對照，或?qū)⒔?jīng)過已上市同類藥物治療后出現(xiàn)的難治或復發(fā)患者群體作為目標適應癥人群，以體現(xiàn)新藥的臨床價值。