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在醫(yī)藥行業(yè)第一波歸國(guó)創(chuàng)業(yè)潮里，有這樣一家CRO企業(yè)。明明在CRO里已經(jīng)排不上號(hào)，卻時(shí)時(shí)在藥企創(chuàng)業(yè)史中被提起。這家公司就是中美冠科。

中美冠科創(chuàng)辦于2009年，拆分于2015年，拆分出來(lái)的新藥業(yè)務(wù)成了后來(lái)的冠科美博，原CRO業(yè)務(wù)在兩年后被日本JSR以26.4億元高價(jià)收購(gòu)。

這對(duì)中美冠科來(lái)說(shuō)已經(jīng)是一個(gè)不錯(cuò)的結(jié)局。拆分中美冠科的主導(dǎo)者余國(guó)良曾表示，中美冠科的癥結(jié)在于業(yè)務(wù)定位不清晰，沒(méi)有形成合力。而且CRO的商業(yè)模式留不住野心與實(shí)力并存的人才，用余國(guó)良的話說(shuō)，“讓天才去干了農(nóng)民工的活兒”。

在冠科被收購(gòu)前，中美冠科吸納的數(shù)十位留美博士便四散而去，向外界輸出創(chuàng)業(yè)和科研的種子。

一些種子撒向了雙抗領(lǐng)域：

原免疫學(xué)高級(jí)總監(jiān)周鵬飛在2010年在武漢創(chuàng)辦友芝友生物。

兩年后，原中美冠科副總裁夏瑜，和另外兩位核心研發(fā)人物執(zhí)行總監(jiān)王忠民、蛋白科學(xué)部高級(jí)總監(jiān)張鵬，以及從輝瑞的免疫學(xué)專(zhuān)家李百勇，南下創(chuàng)辦康方生物。

如今康方和友芝友已經(jīng)成為雙抗領(lǐng)域自主研發(fā)派的代表企業(yè)。中美冠科創(chuàng)始人張發(fā)明創(chuàng)辦的翰思生物同樣單、雙抗并進(jìn)，風(fēng)頭卻遜于曾經(jīng)的下屬。

在這個(gè)故事背后，是全球范圍內(nèi)的雙抗競(jìng)爭(zhēng)熱潮。

2014年開(kāi)始，雙抗臨床試驗(yàn)新增數(shù)量開(kāi)始高速增長(zhǎng)。截至目前，國(guó)內(nèi)已有超過(guò)30家藥企涉及雙抗的研發(fā)，進(jìn)入臨床階段的藥物已超100款。

據(jù)西南證券，隨著國(guó)內(nèi)藥企雙抗技術(shù)平臺(tái)的逐步完善，國(guó)內(nèi)交易合作的數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)以及向海外跨國(guó)藥企授權(quán)數(shù)量不斷提升。2021年，國(guó)產(chǎn)雙抗領(lǐng)域發(fā)生7件合作或交易事件，數(shù)量達(dá)到新高。

今年更是雙抗步入收獲期的一年，全球范圍內(nèi)有4款雙抗獲批，數(shù)量超越此前總和。

首款國(guó)產(chǎn)雙抗藥物卡度尼利單抗橫空出世。康方生物趁熱打鐵擴(kuò)大融資，先是在港股市場(chǎng)定向配股(增發(fā))4.6億人民幣，后將回科創(chuàng)板上市提上日程，還收獲了行業(yè)資本和政府資本的支持，成為寒冬下的一個(gè)例外。

強(qiáng)生/楊森的雙抗Tecvayli(BCMAxCD3)在多發(fā)性骨髓瘤末線治療中的臨床數(shù)據(jù)亮眼，ORR（61.8%）和CR率（28.2%），已經(jīng)逼近BMS/藍(lán)鳥(niǎo)生物的CAR-T（ORR:73%,CR:33%），引起了關(guān)于“雙抗有望超越CAR-T”的討論。

一時(shí)間，雙抗藥物被塑造成PD-1的接班人，但雙抗真的撐得起這么高的期待嗎？

所謂雙抗，是指一個(gè)抗體分子可以與兩個(gè)不同抗原或同一抗原的兩個(gè)不同抗原表位相結(jié)合。似乎將兩個(gè)抗體相結(jié)合，就能創(chuàng)造出一款成本效益更高、療效和安全性更好的創(chuàng)新藥。也正因如此，雙抗從一開(kāi)始就被寄希望于取代單抗類(lèi)藥物成為下一個(gè)時(shí)代的革命性產(chǎn)品。

過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間里，新入局的PD-1活在O藥和K藥的巨大光環(huán)下，難逃激烈內(nèi)卷。有潛力但不成熟的雙抗藥物領(lǐng)域，成為那片待開(kāi)拓的藍(lán)海。也是基于此，雙抗在全球范圍內(nèi)掀起了新一輪的競(jìng)爭(zhēng)熱潮。數(shù)據(jù)顯示，從2014 年開(kāi)始，雙抗臨床試驗(yàn)新增數(shù)量高速增長(zhǎng)。

當(dāng)時(shí)很多歸國(guó)科學(xué)家都還沒(méi)來(lái)得及施展自己的能力，他們或許在CRO和企業(yè)中蓄力，或許處于被動(dòng)且迷茫的創(chuàng)業(yè)初期。雙抗成為他們最顯野心的布局之一。

基于雙抗的機(jī)構(gòu)，這個(gè)新興行業(yè)的發(fā)展，也是圍繞技術(shù)平臺(tái)和靶點(diǎn)選擇兩個(gè)方向往前跑的。

一個(gè)有趣的點(diǎn)在于，當(dāng)下很多雙抗的選擇，都會(huì)用到CD3這個(gè)靶點(diǎn)。這背后是全球第二款雙抗藥物安進(jìn)的貝林妥歐（靶向CD19×CD3）獲FDA批準(zhǔn)上市，所起到的示范性作用。

由于藥物設(shè)計(jì)上的不成熟，商業(yè)化的不完善，雙抗坐了多年的冷板凳。于2009年上市的全球首個(gè)雙抗藥物卡妥索單抗，最后成為首個(gè)退市的雙抗藥物。2011年-2013年四年間全球沒(méi)有新藥上市，年度新啟動(dòng)臨床數(shù)量只有4-5個(gè)。而安進(jìn)這款在臨床數(shù)據(jù)和市場(chǎng)銷(xiāo)售上的的表現(xiàn)，相較于卡妥索單抗有很大進(jìn)步，這才讓雙抗領(lǐng)域真正走向全球制藥公司的視野。

而CD3，作為成熟T細(xì)胞上分布最廣泛的一類(lèi)膜抗原，因此也成了大多數(shù)雙抗會(huì)選擇的靶點(diǎn)之一。

但即使用的很多，CD3有一個(gè)始終繞不過(guò)去的問(wèn)題就是安全性。正因?yàn)閷?duì)T細(xì)胞激活能力強(qiáng)，所以一旦CD3親和力過(guò)強(qiáng)，就容易誘發(fā)細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS，一種非抗原特異性毒性）。

而安全性問(wèn)題，也幾乎是所有雙抗都會(huì)面臨的一個(gè)難題。“腫瘤藥物盡可能識(shí)別腫瘤細(xì)胞卻不影響正常細(xì)胞，如何保持這個(gè)平衡是一個(gè)永恒的話題?！焙茞傎Y本資深合伙人李逸石提到。

都說(shuō)雙抗看平臺(tái)，擁有適應(yīng)雙抗分子的技術(shù)平臺(tái)，確實(shí)能對(duì)雙抗分子的成藥性、錯(cuò)配率、穩(wěn)定性產(chǎn)生重要的影響。上述投資人認(rèn)為，技術(shù)平臺(tái)僅僅只是一方面，在制藥中的作用只能占一小部分，尤其在已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的管線，不能太過(guò)于夸大技術(shù)平臺(tái)的重要性，最重要是真正利用到這個(gè)技術(shù)平臺(tái)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，能做出好的臨床數(shù)據(jù)。

“從長(zhǎng)久來(lái)看，雙抗肯定是一個(gè)大趨勢(shì)。雙抗本身就是抗體藥物行業(yè)的一份子，很少會(huì)有公司只做單抗，不做雙抗。因?yàn)榭贵w里面篩到的靶點(diǎn)，或多或少在雙抗領(lǐng)域都能發(fā)揮出作用。雙抗是讓抗體行業(yè)進(jìn)一步升級(jí)的一個(gè)概念?！?李逸石提到。

如何圍繞靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)去在安全性和臨床效果之間去找平衡，是整個(gè)雙抗賽道一直在探索的。但在這個(gè)行業(yè)發(fā)展的過(guò)程當(dāng)中，中國(guó)的本土藥企們，找到了一個(gè)屬于自己的發(fā)展節(jié)奏。

雖然雙抗的理論是相通的，但中國(guó)的雙抗和海外雙抗開(kāi)發(fā)的主流思路，是不同的。

無(wú)論是康方，康寧杰瑞、信達(dá)等新興公司，還是恒瑞等傳統(tǒng)藥企，國(guó)內(nèi)有很大一批公司參與布局的雙抗，都離不開(kāi)“免疫雙靶點(diǎn)”。

國(guó)內(nèi)的雙抗領(lǐng)域還處于早期快速發(fā)展的階段，但多位受訪者表示，頭部企業(yè)已經(jīng)逐漸清晰——百濟(jì)神州、信達(dá)、康方、康寧杰瑞。

李逸石認(rèn)為，這幾家頭部企業(yè)的帶頭人都對(duì)生物藥有深厚理解，他們既不盲目追求所謂的“顛覆式創(chuàng)新”，也沒(méi)有保守地選擇純粹的“me-too”。而是把相對(duì)成熟的靶點(diǎn)進(jìn)行組合開(kāi)發(fā)雙抗，并結(jié)合技術(shù)平臺(tái)的能力進(jìn)行優(yōu)化。尋找創(chuàng)新和穩(wěn)健之間的微妙平衡，才是制勝之道。

反倒是國(guó)外，他們的策略會(huì)比較大膽，大多采用基于新一代技術(shù)的T細(xì)胞重定向的機(jī)制。

為什么中庸的研發(fā)思路能夠在國(guó)內(nèi)流行？

一方面是，我國(guó)雙抗藥物開(kāi)發(fā)起步相對(duì)較晚，顛覆性創(chuàng)新的土壤尚不豐厚。但在單抗競(jìng)賽中企業(yè)提高了研發(fā)能力和制造能力。

李逸石認(rèn)為，在尚沒(méi)有技術(shù)顛覆能力的時(shí)候，國(guó)內(nèi)抗體藥物市場(chǎng)的邏輯更應(yīng)該追求效率和執(zhí)行力，在單抗的基礎(chǔ)上小步快跑。舉例來(lái)說(shuō)，以更高的效率，把已有靶點(diǎn)做出新意，比如優(yōu)化抗體序列或者雙抗結(jié)構(gòu)，適中調(diào)節(jié)T細(xì)胞連接器的親和力等等。

“我覺(jué)得國(guó)內(nèi)在前一段投融資環(huán)境中，有時(shí)過(guò)于強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新，反而忽視了做藥的長(zhǎng)期性和系統(tǒng)能力挑戰(zhàn)。我跟一些年輕的藥企創(chuàng)始人打過(guò)交道，他們有銳氣，這是好事。但有些時(shí)候?qū)χ扑幍南到y(tǒng)性、長(zhǎng)期性、復(fù)雜性缺少足夠的認(rèn)識(shí)，加上一部分投資人對(duì)所謂技術(shù)平臺(tái)過(guò)于追逐，多方面因素促使藥企為創(chuàng)新而創(chuàng)新，最后反而容易翻車(chē)。”李逸石說(shuō)到。

一位豐碩創(chuàng)投的研究員也認(rèn)為，目前國(guó)內(nèi)的抗體研發(fā)還處于跟隨國(guó)外前沿趨勢(shì)的狀態(tài)。跟隨并不意味著沒(méi)有出路，其實(shí)企業(yè)只要做到保持投入，走在行業(yè)前端，就可以了。

而另一方面，國(guó)外的免疫市場(chǎng)基本已經(jīng)被PD-1/PD-L1等單抗鋪滿，藥企考慮到競(jìng)爭(zhēng)格局，會(huì)更偏向圍繞PD-1高表達(dá)以外的人群去做開(kāi)發(fā)。

不過(guò)，考慮到國(guó)內(nèi)免疫市場(chǎng)也在逐漸走向飽和，未來(lái)中國(guó)的雙抗會(huì)不會(huì)也朝著這一方向發(fā)展，也是一個(gè)未知數(shù)。另一位投資人提到。

雙抗或許不用攀慕太高的上限，但底限一定要有。

今年11月14日，CDE發(fā)布了《雙特異性抗體抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，這份文件與CDE此前出臺(tái)的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》一脈相承，強(qiáng)調(diào)和鼓勵(lì)雙抗新藥的研發(fā)思路應(yīng)以臨床價(jià)值和患者需求為核心，并進(jìn)而規(guī)范雙抗開(kāi)發(fā)的市場(chǎng)秩序。

灼識(shí)咨詢高級(jí)咨詢顧問(wèn)劉宇琪認(rèn)為，對(duì)產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，有兩方面主要影響，一是提升了雙抗研發(fā)的進(jìn)入門(mén)檻，該原則下要求研發(fā)者需要有充分的研究和足夠的自主創(chuàng)新研發(fā)體系，能夠在立項(xiàng)階段即優(yōu)選靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、并在臨床研究階段把握風(fēng)險(xiǎn)控制/給藥策略等關(guān)鍵問(wèn)題，此舉也在一定程度為進(jìn)展較快的頭部企業(yè)提升了競(jìng)爭(zhēng)壁壘。

二是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)需要結(jié)合臨床需求尋找思路，“解決單抗不能解決的治療問(wèn)題，為患者帶來(lái)單抗治療所不具備的臨床獲益”，例如單抗藥物的耐藥問(wèn)題、尚未覆蓋的細(xì)分適應(yīng)癥場(chǎng)景、挑戰(zhàn)現(xiàn)有SOC等。

相比于ADC，雙抗對(duì)傳統(tǒng)大分子藥的“顛覆性”要小的多，第一款雙抗因?yàn)榘踩詥?wèn)題沒(méi)賣(mài)多少就被退市；第二款安進(jìn)的倍利妥尤表現(xiàn)平平，中國(guó)區(qū)的權(quán)益還賣(mài)給了百濟(jì)神州，要知道，真要是跨國(guó)藥企的現(xiàn)金牛產(chǎn)品，是不會(huì)輕易送給一個(gè)第三世界的代理商的。

表現(xiàn)稍微好點(diǎn)的，是2017年11月，在美國(guó)獲批上市的第三款雙抗艾美賽珠單抗。2021年全球銷(xiāo)售額達(dá)到30.2億瑞士法郎,成為首個(gè)銷(xiāo)售額進(jìn)入全球TOP100的雙抗。

然而，這款產(chǎn)品用于競(jìng)爭(zhēng)玩家不多、治療手段相對(duì)有限的血友病。

雖然在技術(shù)上有顛覆，但一款藥能否成為爆款，是從產(chǎn)品療效、適應(yīng)癥、競(jìng)爭(zhēng)格局、藥物價(jià)格等多重因素綜合判斷。這也是雙抗的研發(fā)和商業(yè)化方面最大的難題。

目前國(guó)內(nèi)只有一款雙抗上市，也就是康方的卡度尼利單抗。康方正在為所有雙抗藥物的商業(yè)化投石問(wèn)路。為此，不僅挑了一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)溫和的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌領(lǐng)域適應(yīng)癥先做，還在為此招了一支600人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，還把PD-1單抗交給了正大天晴，為的就是全心全意聚焦雙抗的商業(yè)化落地。

但即便如此，據(jù)招商證券的預(yù)測(cè)，康方這款雙抗今年銷(xiāo)售額大概10個(gè)億。對(duì)康方來(lái)講是一個(gè)還算不錯(cuò)的成績(jī)，但對(duì)于整個(gè)雙抗賽道來(lái)講，似乎離曾經(jīng)“成為下一個(gè)‘pd-1’”離得還很遠(yuǎn)。

而康寧杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4）和康方卡度尼利靶點(diǎn)類(lèi)似、臨床進(jìn)展差距也不大。但KN046也許是為了避開(kāi)和康方的競(jìng)爭(zhēng)，從一開(kāi)始適應(yīng)癥便選擇了市場(chǎng)蛋糕更大的一線肺鱗癌（1LsqNSCLC）。

然而，今年6月，CDE以肺癌領(lǐng)域獲批的PD-1類(lèi)單抗較多、未滿足急性需求較低為由，要求康寧杰瑞以金標(biāo)準(zhǔn)OS數(shù)據(jù)來(lái)支持上市申請(qǐng)。于是KN046整體上市計(jì)劃延后約10個(gè)月。這一情況是CDE改變口徑所致，但是也體現(xiàn)出以大適應(yīng)癥上市的不確定性。

闖過(guò)第一關(guān)的康方，即將要面臨與單抗之間的攻守戰(zhàn)。

“在A+B雙抗進(jìn)入商業(yè)化的時(shí)候，A單抗和B單抗也許已經(jīng)占據(jù)大部分市場(chǎng)，那么A+B雙抗勢(shì)必要主動(dòng)攻占兩個(gè)單抗已有的市場(chǎng)，而攻比守一般來(lái)說(shuō)更難?！崩钜菔f(shuō)到。

一位研究員舉了個(gè)例子——羅氏針對(duì)HER2信號(hào)通路開(kāi)發(fā)了三款藥物，曲妥珠單抗(赫賽汀)、帕妥珠單抗(帕捷特)、恩美曲妥珠單抗(赫賽萊，ADC)。赫賽汀是一款上市20年的老藥，雖然在療效上被后兩者打敗，但它的市場(chǎng)銷(xiāo)售超過(guò)后兩者。因?yàn)閺暮茉玳_(kāi)始，一線治療醫(yī)生用慣了赫賽汀，他們更可能向消費(fèi)者推薦自己更熟悉的藥，這樣相對(duì)比較保險(xiǎn)。

另一方面，雙抗分子成藥性差、產(chǎn)率低，技術(shù)障礙和生產(chǎn)成本會(huì)比單抗高。但是如果能和一些CDMO合作，這個(gè)問(wèn)題或多或少能夠得到解決。

只能說(shuō)，新藥會(huì)慢慢代替老藥，但是需要新藥表現(xiàn)出更優(yōu)的臨床療效、安全性、質(zhì)量，和更多的耐心。

回到康方的雙抗，它目前的對(duì)手是K藥和O藥。

依據(jù)《2022 年版CSCO宮頸癌診療指南》， 對(duì)于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的宮頸癌二線及以上的治療，首選帕博利珠單抗（PD-L1陽(yáng)性或MSI-H/dMMR）、納武利尤單抗（PD-L1陽(yáng)性）單藥治療。此外PD-L1陽(yáng)性情況下，帕博利珠單抗也被推薦用于一線治療中的聯(lián)合治療藥物。

康方的優(yōu)勢(shì)在于，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)陽(yáng)性或陰性，均表現(xiàn)出優(yōu)秀抗腫瘤活性。而且帕博利珠單抗和納武利尤單抗始終沒(méi)有納入醫(yī)保。今年的醫(yī)保談判，是康方的一個(gè)繞不開(kāi)的抉擇。

灼識(shí)咨詢認(rèn)為康方生物有一定放量機(jī)會(huì)，但整體還需要看產(chǎn)品如何參加、如何報(bào)價(jià)、如何推動(dòng)商業(yè)化以及后續(xù)如何跟進(jìn)產(chǎn)品的長(zhǎng)期安全性評(píng)價(jià)。目前來(lái)看，卡度尼利作為首款腫瘤免疫雙抗，適應(yīng)癥較廣闊且相比現(xiàn)有療法擁有突出的臨床價(jià)值，因此具備商業(yè)化發(fā)展?jié)摿?；至于該產(chǎn)品治療的安全性，還需一定期間的臨床觀察。

雙抗還沒(méi)出頭，聯(lián)合治療和多抗已經(jīng)安排上了。

百利藥業(yè)有三款四抗進(jìn)入臨床，一款即將進(jìn)入II期，兩款還處于I期。

而雙抗這兩年，還沒(méi)開(kāi)花結(jié)果，卻已經(jīng)有一些雨打風(fēng)吹的消息。比如默克雙抗M7824 (PD-L1/TGF-β)在一年之內(nèi)四次失利，給選擇相同靶點(diǎn)的企業(yè)不小的危機(jī)感。這則消息直指恒瑞同樣的一款靶向PD-L1/TGF-β的雙抗SHR-1701。

除了默克，去年三月安進(jìn)同樣終止了3款“雙抗”的臨床，分別是AMG701（BCMA/CD3）、AMG673（CD33/CD3）和AMG596（EGFR/CD3）。

去年5月，輝瑞宣布AMG701同靶點(diǎn)的BCMA/CD3“雙抗”的Ⅱ期臨床試驗(yàn)因發(fā)生3例外周神經(jīng)損傷而暫停入組。這兩個(gè)靶點(diǎn)都還算是比較成熟的靶點(diǎn)，但仍然遇上了無(wú)法接受的副作用。對(duì)后面基于同樣雙靶點(diǎn)的楊森/Genmab、岸邁生物等國(guó)內(nèi)外企業(yè)的臨床進(jìn)展，也是一個(gè)警醒。

見(jiàn)證默克失敗后，恒瑞開(kāi)展了一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)，聯(lián)用SHR-1701(PD-L1/TGF-β)和SHR-A1811（Her2 ADC），用于治療HER2 陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌。目前獲批的胃癌“去化療”療法很少，既是挑戰(zhàn)，也存在一定的市場(chǎng)機(jī)會(huì)，HER2 ADC在胃癌治療上已有成功的案例，同時(shí)ADC能夠給化療增加靶向性，降低化療毒性，類(lèi)似于間接形式的“去化療”。而雙抗借著HER2 ADC的船，成功的可能性更大。

康寧杰瑞正在進(jìn)行KN026聯(lián)合KN046，無(wú)化療一線治療HER2陽(yáng)性局部進(jìn)展不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部癌的Ⅲ期關(guān)鍵性臨床研究。這款“雙雙抗”對(duì)標(biāo)的是雙抗+化療，也算是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。

各種療法一起上。大概這兩家公司，都想著試試能不能“大力出奇跡”。

豐碩創(chuàng)投的研究員解釋稱，聯(lián)用開(kāi)發(fā)在藥物開(kāi)發(fā)中十分常見(jiàn)，不管是二打二還是二打一，只要贏了就不會(huì)不光彩。反而當(dāng)企業(yè)冒著風(fēng)險(xiǎn)做單個(gè)產(chǎn)品，研發(fā)失敗帶來(lái)的損失更大。

但如果是對(duì)雙抗本身沒(méi)有信心，疊加技術(shù)buff，那就真要指望奇跡發(fā)生了。

還是那句話，制藥不是簡(jiǎn)單的軍備競(jìng)賽，不存在某個(gè)技術(shù)平臺(tái)的“降維打擊”。“不要過(guò)分相信技術(shù)平臺(tái)，認(rèn)為只要用下一代技術(shù)平臺(tái)，就能碾壓前一代技術(shù)平臺(tái)的藥物。下一代技術(shù)平臺(tái)的先進(jìn)性，一定要用數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證。傳統(tǒng)藥物形式會(huì)長(zhǎng)期共存下去。”李逸石說(shuō)到。